02/10/2023
Першу нобелівську премію оголошено.
Перемогу в номінації "Фізіологія або медицина" здобули Каталін Каріко та Дрю Вайсман «за відкриття, які дозволили розробити ефективні мРНК-вакцини проти COVID-19».
Як зазначає нобелівський комітет "новаторські відкриття нобелівських лауреатів докорінно змінили наше розуміння того, як мРНК взаємодіє з нашою імунною системою". Ці вчені зробили вагомий внесок у прискорення темпів розробки вакцин під час однієї з найбільших медичних криз у новітній історії.
Вакцинація допомагає формувати імунну відповідь на певний збудник захворювання. Цей крок на випередження дає організму фору в боротьбі з хворобою, яка стрімко поширюється.
Людство давно використовує вакцини на основі вбитих або ослаблених вірусів. Прикладами таких препаратів є вакцини проти поліомієліту, кору та жовтої лихоманки. У 1951 році Макс Тейлер був удостоєний Нобелівської премії з фізіології та медицини за розробку вакцини проти жовтої лихоманки.
Завдяки прогресу в молекулярній біології за останні десятиліття були створені вакцини на основі окремих вірусних компонентів, а не цілих вірусів.
Частини генетичного коду вірусу, які зашифровують інформацію про побудову певних білків, які знаходяться на поверхні вірусу, використовуються для стимуляції утворення антитіл, що блокують вірус. Прикладами таких засобів є вакцини проти вірусу гепатиту В і вірусу папіломи людини.
Крім того, частини генетичного коду вірусу можна перенести на нешкідливий вірус-носій, який буде «вектором», такою собі системою доставки, яка не від голоду рятує, а від серйозної хвороби. Цей метод використовується у вакцинах проти вірусу Ебола. Нешкідливий вірус розвивається в клітинах людського організму і попутно утворюється білок небезпечного збудника – імунна система отримує маркер вірусного лиходія й буде готова розправитися з ним при зустрічі .
Щоб розробляти вакцини на основі цілих вірусних часток, окремих білків чи векторів потрібні великомасштабні культури клітин. Такі заняття потребують багато ресурсів, що фінансових, що часових. І тому ці методи стимуляції імунного захисту мають обмежені можливості з швидкого виробництва вакцин у відповідь на спалахи та пандемії. Тому дослідники вже давно намагаються розробити технології вакцин, незалежні від культури клітин. Це було не найпростіше завдання.
У наших клітинах генетична інформація, закодована в ДНК. Коли треба цю інформацію використати, то вона зчитується – формуються послідовності інформаційної або матричної РНК (мРНК або іРНК). Цей процес називається транскрипцією. Матрична РНК слугує шаблоном для виробництва потрібного білка.
Ще у 1980-х роках були запроваджені ефективні методи отримання мРНК без культури клітин. Цей процес низивають транскрипцією in vitro, тобто транскрипцією у пробірці.
Це був дуже важливий крок, який прискорив застосування методів молекулярної біології в кількох галузях.
Ідеї використання технологій мРНК для створення вакцин і загалом для терапевтичних цілей також отримали популярність. Проте на шляху до їхньої реалізації було багато перешкод.
Утворену у пробірці мРНК вважали нестабільною та важкою для доставки до цільових частин організму. Ця проблема вимагала розробки складних ліпідних систем носіїв, усередину яких розміщали потрібну мРНК. У затишному пледику ліпідів інформаційна молекула уже потрапляла, куди потрібно.
Крім того, отримана in vitro мРНК викликала запальні реакції. Тому ентузіазм щодо розробки технології мРНК для клінічних цілей спочатку був обмеженим.
Але вчену в галузі біохімії Каталін Каріко такі проблеми не злякали. Вона цілеспрямовано займалась розробкою методів використання мРНК для терапії.
Каталін Каріко народилася в 1955 році в Сольноку, Угорщина. Вона отримала науковий ступінь в Університеті Сегеда в 1982 році та виконувала подальші дослідження в Сегеді до 1985 року. Потім вона працювала в Університеті Темпл, Філадельфія, та в Університеті наук про здоров’я, Бетесда.
На початку 1990-х років вона була доцентом в Університеті Пенсильванії. Вона тоді мала значні труднощі в переконанні спонсорів дослідження у важливості її проєкту використання мРНК як терапевтичного засобу.
До її університету невдовзі влаштувався на роботу імунолог Дрю Вайсман.
Він народився в 1959 році в Лексінгтоні, штат Массачусетс, США. Отримав науковий ступінь в Бостонському університеті в 1987 році. Він пройшов клінічну підготовку в медичному центрі Beth Israel Deaconess у Гарвардській медичній школі та здійснював дослідження в Національному інституті здоров’я.
Його цікавили проблеми активації імунної відповіді, які викликають вакцини. Між двома науковцями почалася плідна співпраця, яка зосередилась на тому, як різні типи РНК взаємодіють з імунною системою.
Вони звернули особливу увагу на дендритні клітини. Це один із типів клітин імунної системи. Їхня основна функція полягає у обробці антигенного матеріалу та передачі його іншим клітинам імунної системи. Вони натравлюють компетентні органи на порушників спокою організму.
Каріко та Вайсман помітили, що дендритні клітини розпізнають утворену in vitro мРНК як чужорідну речовину. Це викликає вивільнення запальних сигнальних молекул і подальші проблеми.
Вчених дивувало те, що створена в клітинах мРНК не виглядала для дендритних клітин підозрілою, а її аналог з пробірки провалював перевірки. Тому науковці почали шукати відмінності.
РНК містить чотири азотисті основи, аденін, урацил, гуанін і цитозин - скорочено A, U, G і C (А, У, Г та Ц). У ДНК ж пристуні аденін, тимін, гуанін і цитозин - A, T, G і C (А, Т, Г та Ц).
Каріко та Вайсман розуміли, що азотисті основи в РНК клітин ссавців часто хімічно модифіковані, тоді як мРНК, утворена in vitro, ні. Тому виникла підозра, що саме відсутність модифікацій стає причиною запалення.
Колектив дослідників створив різні варіанти мРНК, кожна з яких мала унікальні хімічні модифікації своїх азотистих основ. Їх вони доставили до дендритних клітин. Результати були вражаючими: запалення в результаті не розвивалось.
Це була зміна парадигми в розумінні того, як клітини розпізнають і реагують на різні форми мРНК. Каріко та Вайсман одразу зрозуміли, що їхнє відкриття має величезне значення для використання мРНК як терапії. Ці основоположні результати були опубліковані в 2005 році, за п’ятнадцять років до пандемії COVID-19.
У подальших дослідженнях, опублікованих у 2008 та 2010 роках, Каріко та Вайсман показали, що доставка мРНК, створеної за допомогою модифікації основ, помітно збільшує виробництво цільового білка порівняно з немодифікованою мРНК. Ефект був обумовлений зниженою активацією ферменту, який регулює виробництво білка.
Завдяки відкриттям того, що модифікації основ зменшують запальні реакції та збільшують виробництво білка, Каріко та Вайсман усунули критичні перешкоди на шляху до клінічного застосування мРНК.
Цікавіть до технологій на основі використання мРНК почала підвищуватися, і в 2010 році кілька компаній уже працювало над розробкою комерційних продуктів на їхній базі. Розробляли вакцини проти вірусу Зіка та MERS-CoV; останній вірус тісно пов’язаний із SARS-CoV-2.
Після спалаху пандемії COVID-19 з рекордною швидкістю було розроблено дві мРНК-вакцини, що кодують білок вірусної частки SARS-CoV-2. Повідомлялося про захисний ефект приблизно 95%, і обидві вакцини були схвалені ще в грудні 2020 року.
Вражаюча гнучкість і швидкість, з якою можна розробляти мРНК-вакцини, прокладають шлях до використання цього методу для створення вакцин проти інших інфекційних захворювань. У майбутньому ця технологія також може бути використана для доставки терапевтичних білків і лікування деяких типів раку.
Також було швидко впроваджено кілька інших вакцин проти SARS-CoV-2, заснованих на різних методологіях. Зараз у всьому світі було введено понад 13 мільярдів доз вакцини проти COVID-19.
Завдяки фундаментальним відкриттям важливості модифікацій основ мРНК цьогорічні лауреати Нобелівської премії зробили значний внесок у подолання однієї з найбільших криз охорони здоров’я нашого часу.
